Zastrzyk abaloparatyduto sztucznie syntetyzowany 34-aminokwasowy peptyd będący analogiem białka związanego z parathormonem (PTHrP). Działa poprzez selektywną aktywację receptora hormonu przytarczyc typu 1 (PTH1R). PTH1R należy do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, ulegających ekspresji głównie w kościach i nerkach i jest ważnym celem w leczeniu osteoporozy. Po związaniu się z PTH1R, abaparatyd aktywuje szlak sygnalizacyjny wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) - kinazy białkowej A (PKA), promując proliferację i różnicowanie osteoblastów. W porównaniu z teryparatydem (PTH1-34), abaparatyd ma tendencję do aktywacji PTH1R i jest bardziej skłonny do promowania aktywności osteogennej niż aktywności osteoklastów, poprawiając w ten sposób brak równowagi w przebudowie kości.
Opis produktów
Abaloparatyd\AbaloparatydOctanCertyfikat ważności
 |
||
| Certyfikat analizy | ||
| Nazwa złożona | Abaloparatyd | |
| Stopień | Stopień farmaceutyczny | |
| Nr CAS | 247062-33-5 | |
| Ilość | 10g | |
| Standard opakowania | Worek PE + worek foliowy Al | |
| Producent | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Numer partii | 202601090058 | |
| MFG | 9 stycznia 2026 r | |
| DO POTĘGI | 8 stycznia 2029 r | |
| Struktura |
|
|
| Przedmiot | Norma korporacyjna | Wynik analizy |
| Wygląd | Biały lub prawie biały proszek | Zgodny |
| Zawartość wody | Mniejsze lub równe 5,0% | 0.48% |
| Strata przy suszeniu | Mniejsze lub równe 1,0% | 0.35% |
| Metale ciężkie | Pb Mniejsze lub równe 0,5 ppm | N.D. |
| Jako Mniejsze lub równe 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Mniejsze lub równe 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Mniejsze lub równe 0,5 ppm | N.D. | |
| Czystość (HPLC) | Większy lub równy 99,0% | 99.90% |
| Pojedyncza nieczystość | <0.8% | 0.57% |
| Całkowita liczba drobnoustrojów | Mniejsze lub równe 750 cfu/g | 170 |
| E. Coli | Mniejsze lub równe 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanol (przez GC) | Mniej niż lub równo 5000 ppm | 500 ppm |
| Składowanie | Przechowywać w zamkniętym, ciemnym i suchym miejscu w temperaturze poniżej 2-8 stopni | |
|
|
||
| Wzór chemiczny: | C174H300N56O49 |
| Dokładna masa: | 3958.27 |
| Masa cząsteczkowa: | 3960.66 |
| m/z: |
3959.27(100.0%),3960.28(93.6%),3958.27(53.1%),3961.28(30.2%),3961.28(27.7%),3962.28(26.3%), 3960.27(20.7%),3961.27(19.4%),3959.27(11.0%),3961.28(10.1%),3962.2(9.4%),3963.29(6.7%), 3962.28(6.3%),3962.28(5.7%),3960.27(5.4%),3963.28(3.8%),3963.2(3.0%),3963.28(2.8%),3963.29 (1.8%),3961.27(1.5%),3962.27(1.3%) |
| Analiza elementarna: | C,52.77;H,7.64;N,19.80;O,19.79 |
Zastrzyk abaloparatydu, jako 34-peptydowy analog peptydu związanego z parathormonem (PTHrP), ma podstawową farmakologiczną istotę precyzyjnego manipulowania „podwójną osobowością” receptora PTH1R - poprzez selektywne stabilizowanie specyficznej konformacji receptora, kierując czasoprzestrzenną grą pomiędzy sygnałem cAMP PKA i - sygnałem arestyny, osiągając precyzyjne rozłączenie tworzenia i resorpcji kości.
„Podwójna osobowość” PTH1R: rozbieżność sygnałów między konformacjami R0 i RG
PTH1R należy do receptora sprzężonego z białkiem G klasy B- (GPCR), a jego podstawową cechą biologiczną jest istnienie dwóch wzajemnie wykluczających się konformacji, R0 (konformacja o wysokim powinowactwie niezwiązanym z białkiem G) i RG (konformacja o wysokim powinowactwie sprzężonym z białkiem G), które odpowiednio dominują w całkowicie odmiennych widmach sygnału trwałego wewnątrzkomórkowego sygnału cAMP + silnej - aktywacji arestyny i przejściowego sygnału cAMP błony komórkowej + słabej - arestyny wiązanie, tworząc molekularną podstawę „podwójnej osobowości” receptora.
Konformacja R0 nie jest zależna od sprzęgania białka G, a wewnątrzkomórkowy trzeci pierścień receptora (ICL3) jest silnie fosforylowany końcem C-. Domena zewnątrzkomórkowa (ECD) i domena transbłonowa (TMD) mają „zamkniętą” konformację, z niezwykle wysokim powinowactwem do ligandów (Kd<1nM).
Charakterystyka sygnału: po związaniu ligandu, konformacja R0 szybko rekrutuje - arestynę 1/2, pośrednicząc w wychwycie do wczesnego endosomu przez receptor i w sposób ciągły aktywując G s-cyklazę adenylanową (AC) na błonie endosomu, wytwarzając utrzymujący się sygnał cAMP przez 60-90 minut; Jednocześnie silne sprzężenie z G q aktywuje szlak PLC-IP3-Ca ² ⁺, znacząco promując ekspresję genów związanych z resorpcją kości.
Błąd funkcjonalny: skupia się głównie na aktywacji osteoklastów i regulacji homeostazy wapnia, z efektami osteogennymi, którym towarzyszy silna resorpcja kości, jest to podstawowa konformacja powodująca hiperkalcemię i brak równowagi obrotu kostnego.
Preferencje liganda: Teryparatyd (PTH 1-34) ma 3,2-krotne powinowactwo do konformacji R0 w porównaniu z RG, co czyni go typowym ligandem obciążonym R0.
Konformacja RG: Krótkoterminowa syntetyczna osobowość sygnałów przejściowych
Cechy konformacyjne: konformacja RG ściśle zależy od sprzężenia białka Gs, z niskim poziomem fosforylacji na C-końcu receptora ICL3. ECD-TMD wykazuje „otwartą” konformację i po związaniu liganda szybko wyzwala wymianę PKB-GTP białka G z umiarkowanym powinowactwem (Kd 1-5 nM).
Charakterystyka sygnału: Wiązanie liganda aktywuje jedynie G s-AC na powierzchni błony komórkowej, generując natychmiastowy sygnał cAMP przez 15-30 minut, który szybko zanika po osiągnięciu szczytu sygnału; Prawie rozłączenie G q, wyjątkowo słaba rekrutacja - arestyny, opóźniona endocytoza receptorów i znikoma wewnątrzkomórkowa sygnalizacja cAMP.
Preferencje funkcjonalne: Charakteryzuje się głównie proliferacją i różnicowaniem osteoblastów, syntezą macierzy kostnej, słabą aktywacją resorpcji kości i wyjątkowo niskim działaniem wysokiego wapnia, co czyni go idealną konformacją dla metabolizmu syntezy kości.
Preferencje liganda: Abalotide ma powinowactwo do konformacji RG 8,7 razy większe niż R0, co czyni go jedynym obecnie dostępnym lekiem klinicznym charakteryzującym się dużym odchyleniem od RG.
Przejście konformacyjne PTH1R jest regulowane przez trzy niejasne kluczowe reszty, które określają odchylenie sygnału ligandu:
His223 (ICL2): silnie wiąże się z - arestyną w konformacji R0 i jest blokowany przez G w konformacji RG, blokując rekrutację - arestyny.
Ser489/Ser493 (C-koniec): fosforylowany przez GRK4/6 w konformacji R0, służący jako miejsce wiązania - arestyny; Fosforylacja jest hamowana w konformacji RG i - arestyna nie może wiązać się stabilnie.
Phe334 (TMD6): TMD6 przesuwa się na zewnątrz w konformacji RG, otwierając kieszeń wiążącą G; Inwazja TMD6 w konformacji R0, dysocjacja G s i zwiększone wiązanie - arestyny.
Referencyjne źródło informacji:
- Vilardaga JP i in. Molekularne podstawy sygnalizacji i handlu receptorami hormonu przytarczyc: paradygmat rodziny B GPCR. Trendy Pharmacol Sci. 2012
- Dean T. i in. Selektywność wiązania abaloparatydu dla-konformacji receptora typu 1 PTH i wpływ na sygnalizację w dół. Endokrynologia. 2016.
- White AD i in. Endosomalna sygnalizacja receptora hormonu przytarczyc. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
- Sutkeviciute I i in. Odchylenie przestrzenne w wytwarzaniu cAMP determinuje odpowiedzi biologiczne na aktywację receptora PTH typu 1. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Pharmacology Postęp w rozwoju dynamiki konformacyjnej i stronniczych agonistów dla GPCR klasy B-dwa tysiące dwadzieścia-czterech
Molekularna modyfikacja Abalotide: blokowanie konformacji RG i przekształcanie równowagi „podwójnej osobowości”
Zastrzyk abaloparatyduma 76% homologii z naturalnym PTHrP (1-34) i tylko 41% homologii z PTH (1-34). Trzy niekonserwatywne podstawienia aminokwasów są kluczem do precyzyjnego zablokowania konformacji RG i przełamania równowagi „podwójnej osobowości” PTH1R, całkowicie odróżniając ją od tendencji R0 teryparatydu.
22. miejsce: Asp → Glu-Selektywne wzmocnienie G s
Strukturalny efekt niszowy: 22. łańcuch boczny Asp naturalnego PTHrP jest krótki i ma słabe wiązania wodorowe, co może łatwo prowadzić do przesunięcia konformacyjnego receptora w kierunku R0; Abalotyd zostaje zastąpiony Glu, łańcuch boczny zostaje wydłużony o 1 CH2, a grupa karboksylowa tworzy podwójne wiązanie wodorowe z Arg231 w konformacji RG, znacząco zwiększając stabilność sprzęgania Gs.
Wpływ zaciemnienia sygnału: stała wiązania Gs wzrosła 2,8 razy, sygnał cAMP EC50 spadł 2,3 razy (0,8 nM w porównaniu z 1,8 nM), a wydajność przejściowej aktywacji cAMP błony komórkowej uległa znacznej poprawie.
Blokowanie konforemne: zawada przestrzenna Glu22 zapobiega inwazji TMD6, hamuje przejście konformacyjne receptora do R0 i stale osłania miejsca wiązania - arestyny (His223, Ser489).
Strukturalny efekt niszowy: 28. Gln naturalnego PTHrP jest resztą polarną o słabej kompatybilności z hydrofobową kieszenią receptora ECD; Abalotyd zostaje zastąpiony hydrofobowym Leu, tworząc silne hydrofobowe skupiska z Phe108 i Val129 receptora ECD, dokładnie dostosowujące się do otwartej powierzchni rozdziału faz ECD-TMD w konformacji RG.
Wpływ na niszę sygnałową: powinowactwo konformacji RG wzrosło 4,1 razy, powinowactwo konformacji R0 spadło o 52%, a współczynnik selektywności konformacyjnej (RG/R0) wzrósł z 1,2 do 8,7.
Hamowanie endocytozy: Leu28 zakłóca hydrofobową granicę wiązania między ligandem a - arestyną, co powoduje 61% spadek efektywności rekrutacji - arestyny. Endocytoza receptorowa jest opóźniona do 60 minut (w porównaniu do 15 minut w przypadku teryparatydu).
34. pozycja: Glutamina (Gln) → 2-metyloanina (Aib) - C-końcowa regulacja zawady przestrzennej
Efekt strukturalny: 34. Gln naturalnego PTHrP to elastyczna reszta, która łatwo indukuje zmiany konformacyjne na C-końcu receptora i sprzyja fosforylacji GRK; Abalotyd zostaje zastąpiony nienaturalnym aminokwasem Aib, tworząc sztywną zawadę przestrzenną na C--końcu, uniemożliwiającą receptorowi zbliżenie się do ICL3.
Wpływ sygnału: Poziom fosforylacji Ser489/Ser493 za pośrednictwem GRK4/6 spadł o 73%, stabilne wiązanie - arestyny zostało całkowicie zablokowane, a wewnątrzkomórkowy sygnał cAMP prawie zanikł.
Przyspieszenie zakończenia sygnału: Aib34 zmniejsza stabilność kompleksów receptorów ligandów, skraca okres półtrwania dysocjacji ligandu (τ off) do 30 sekund (180 sekund w przypadku teryparatydu) i szybko przerywa sygnały cAMP.
Referencyjne źródło informacji:
- Hattersley G i in. Molekularne rozpoznawanie dwóch endogennych hormonów przez ludzki receptor hormonu przytarczyc-1. J Biol Chem. 2022.
- Peptyd-DB. Abaloparatyd: modyfikacja molekularna i selektywność konformacyjna. 2026.
- Leder BZ i in. Sygnalizacja różnicowa i działanie anaboliczne abaloparatydu i teryparatydu w ludzkich osteoblastach. J Bone Miner Res. 2021.
- MCE. Abaloparatyd (BA 058) Właściwości strukturalne i farmakologiczne. 2026.
- Journal of Chemistry Medicin . Zastosowanie modyfikacji aminokwasów nienaturalnych w agonistach obciążonych GPCR dwa tysiące dwadzieścia-pięć
Błona komórkowa cAMP „przewaga gospodarzy”, wewnętrzna beta arestyna „ograniczenie wyjazdowe”
Błona komórkowa: absolutne pole domowe sygnalizacji cAMP
92% sygnału cAMPZastrzyk abaloparatydukoncentruje się na błonie komórkowej, a konformacja RG ulega silnej ekspresji na powierzchni błony osteoblastów PTH1R. Sygnał jest bezpośrednio przesyłany do efektora osteogennego bez strat przestrzennych.
cAMP błony komórkowej preferencyjnie aktywuje PKA związaną z błoną-, ukierunkowaną na regulację receptorów błony osteoblastów i kanałów jonowych (takich jak ATPaza Ca ² ⁺ -), promując odkładanie wapnia i fosforu oraz mineralizację macierzy kostnej.
Organ wewnętrzny: Zahamowanie sygnału zatrzymania - poza domem
Stopień endocytozy receptorów, w których pośredniczy abalotyd, wynosi tylko 24% (78% w przypadku teryparatydu), a sprzężenie receptorów G w endosomie prawie nie występuje. Sygnał cAMP w endosomie stanowi mniej niż 5% błony komórkowej.
Endosomalna - arestyna nie może tworzyć kompleksów sygnałowych, nie aktywuje szlaków ERK i JNK siateczki śródplazmatycznej i blokuje transkrypcję genów trwałej resorpcji kości (takich jak RANKL i CTSK).
Skuteczne wprowadzanie sygnałów osteogennych do jądra i przechwytywanie sygnałów osteoklastów
Ufosforylowany CAMP PKA Runx2/Osterix szybko wnika do jądra (10 minut) i wiąże się z promotorem genu osteogennego, powodując 3,7-krotny wzrost aktywności transkrypcyjnej.
Ze względu na słabe natężenie i krótki czas trwania sygnał - arestyny-ERK nie może skutecznie przedostać się do jądra, a aktywacja czynników transkrypcyjnych związanych z osteoklastami (NFATc1, c-Fos) jest hamowana. Stosunek RANKL/OPG wzrasta jedynie o 38% (teryparatyd wynosi 112%).
Referencyjne źródło informacji:
- Vilardaga JP i in. Receptor PTH-1 – spostrzeżenia dotyczące mechanizmu sygnalizacji i perspektywy terapeutyczne. Endokrynol Nat Rev. 2023.
- Whalen EP i in. Porównywalne początkowe zaangażowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych przez ligandy receptora hormonu przytarczyc. J Bone Miner Res. 2021.
- Frolik W i in. Abaloparatyd wykazuje większą odpowiedź osteoanaboliczną i większą stymulację cAMP oraz rekrutację -arestyny niż teryparatyd. J Pharmacol Exp Ther. 2020.
Często zadawane pytania
Jak długo można przyjmować abaloparatyd?
+
-
To lek na osteoporozę, który wzmacnia kości i zmniejsza ich ryzyko złamania, podawany codziennie w formie małego zastrzyku, który wykonuje się samodzielnie pod skórę przez 18 miesięcy. Zwykle przepisywany jest inny rodzaj leku na osteoporozę, który należy kontynuować po 18 miesiącach.
Gdzie wstrzykiwać abaloparatyd?
+
-
Abaloparatyd jest lekiem w postaci zastrzyku podskórnego. Lek jest dostępny w wstrzykiwaczu zawierającym lek na cztery tygodnie i jest wstrzykiwany codziennie pod skórę żołądka za pomocą małej igły. Miejsce codziennego wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie, aby zmniejszyć podrażnienie skóry. Lek należy wstrzykiwać codziennie mniej więcej o tej samej porze.
Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem abaloparatydu?
+
-
Lek ten może zwiększać stężenie wapnia we krwi i moczu. Wysoki poziom wapnia w moczu może powodować kamienie nerkowe. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi krew w moczu, dezorientacja, zaparcia, suchość w ustach, metaliczny posmak, osłabienie mięśni, nudności lub wymioty, ból boku, pleców lub żołądka lub utrata masy ciała.
Popularne Tagi: zastrzyk abaloparatydu, Chiny producenci i dostawcy zastrzyków abaloparatydu, Proszek CJC 1295, Tabletki doustne HCG, Spray IGF 1 LR3, Proszek octanu sermoreliny, Kapsułki Sermoreliny, Tabletka sermoreliny
