Wstrzyknięcie pasyreotydu

1. Efekt przeciw wydzielaniu
Działanie przeciwwydzielnicze pasyretydu jest jego najbardziej podstawowym i podstawowym działaniem farmakologicznym. Receptor somatostatyny (SSTR) należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR). Kiedy pasyreotyd wiąże się z SSTR na powierzchni błony komórek przysadki mózgowej, komórek beta trzustki, komórek endokrynnych jelit i komórek guza neuroendokrynnego, może aktywować związane z nim białko G typu Gi/GO, hamując w ten sposób aktywność cyklazy adenylylowej (AC), prowadząc do znacznego zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia monofosforanu adenozyny (cAMP). Jako kluczowy wtórny przekaźnik, spadek stężenia cAMP może dodatkowo hamować aktywację kinazy białkowej A (PKA), zmniejszać transkrypcję genów związanych z syntezą hormonów i uwalnianie granulek hormonów, osiągając w ten sposób silne hamowanie wydzielania wielu hormonów.

W szczególności Paxiretide może skutecznie hamować wydzielanie następujących hormonów:
Hormon wzrostu (GH): W komórkach gruczolaka hormonu wzrostu przysadki mózgowej pasiretyd hamuje syntezę i uwalnianie GH poprzez zmniejszenie poziomu cAMP, a także hamuje wydzielanie hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH) -. Efekt ten został w pełni potwierdzony w eksperymentach in vitro. W pierwotnej hodowli komórek przysadki mózgowej szczurów pasyretyd może skutecznie hamować uwalnianie GH indukowane przez GHRH, przy połowie maksymalnego stężenia hamującego (IC₅₀) wynoszącego zaledwie 0,4 nM, czyli znacznie lepiej niż oktreotyd (IC₅₀ wynosi około 3-5 nM), co w pełni demonstruje doskonałą skuteczność pasyretydu w hamowaniu GH.
Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-I): po zahamowaniu wydzielania GH sygnał stymulujący syntezę IGF-I w wątrobie słabnie, a poziom IGF-I w surowicy odpowiednio spada. U pacjentów z akromegalią spadek poziomu IGF-I po leczeniu paklitakselem może zazwyczaj osiągnąć 40–60%.

Hormon stymulujący kortykotropinę (ACTH): W komórkach gruczolaka ACTH przysadki mózgowej pacjentów z chorobą Cushinga pasyretyd silnie hamuje wydzielanie ACTH poprzez szlak sygnałowy, w którym pośredniczy SSTR5. Ze względu na wysoką nadekspresję SSTR5 i niską ekspresję SSTR2 w ludzkich gruczolakach ACTH, ultra-wysokie powinowactwo pasyretydu do SSTR5 znacząco przewyższa tradycyjnych selektywnych agonistów SSTR2 (takich jak oktreotyd) w hamowaniu ACTH.
Inne hormony: Pachiride może również hamować wydzielanie różnych hormonów wydzielania wewnętrznego z przewodu pokarmowego i trzustki, takich jak insulina, glukagon, gastryna, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), serotonina itp. To właśnie ze względu na jego hamujący wpływ na wydzielanie insuliny, wysoki poziom cukru we krwi stał się najczęstszym i niepokojącym działaniem niepożądanym paklitakselu (patrz punkt 6 w celu omówienia bezpieczeństwa).

Warto podkreślić, że pasiretid ma szerokie spektrum działania przeciwwydzielniczego, które znacznie przewyższa spektrum tradycyjnych analogów somatostatyny. Oktreotyd i lanreotyd celują głównie w SSTR2, z niskim powinowactwem do SSTR1, 3 i 5; Pasiretide ma wysokie powinowactwo na poziomie nanomolowym do SSTR1/2/3/5 (wartości pKi odpowiednio 8,2/9,0/9,1/9,9), co oznacza, że ​​może wywierać działanie przeciwwydzielnicze poprzez wiele szlaków sygnalizacji receptorów jednocześnie, przewyższając w ten sposób leki pierwszej generacji pod względem głębokości i szerokości hamowania hormonów.

2. Działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne
Wartość farmakologicznazastrzyk pasyreotydunie ogranicza się do hamowania hormonów. Coraz więcej badań naukowych wskazuje, że lek wykazuje także istotne działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne, co daje mu wyjątkowe zalety w zakresie terapii nowotworów.
(1) Mechanizm antyproliferacyjny

Działanie przeciwproliferacyjne pasyretydu osiąga się głównie poprzez następujące szlaki molekularne:

Hamowanie szlaku cAMP/PKA: Po aktywacji SSTR, hamowanie cyklazy adenylanowej za pośrednictwem białka Gi nie tylko zmniejsza poziomy cAMP w celu hamowania wydzielania hormonów, ale także wpływa na ekspresję białek regulujących cykl komórkowy (takich jak cyklina D1 i cyklina E) poprzez hamowanie aktywności PKA, blokując w ten sposób komórki w fazie G0/G1 i hamując proliferację komórek.

Regulacja szlaku MAPK/ERK: Pachiride może aktywować białkowe fosfatazy tyrozynowe (takie jak SHP-1) poprzez SSTR2 i SSTR5, defosforylować i hamować kaskadę sygnalizacyjną Ras/Raf/MEK/ERK, która jest jednym z kluczowych czynników napędzających proliferację komórek.

Hamowanie szlaku sygnałowego PI3K/Akt/mTOR: Badania wykazały, że pasyryd może zmniejszać aktywność szlaku sygnałowego PI3K/Akt, hamując w ten sposób funkcję kompleksu mTOR 1 (mTORC1), zmniejszając syntezę białek i wzrost komórek.

(2) Mechanizmy promowania apoptozy
Mechanizm indukowania apoptozy komórek nowotworowych przez pasyretyd polega na synergistycznym działaniu wielu szlaków sygnałowych:
Szlak mitochondrialny (szlak endogenny): Pachiryd może zwiększać ekspresję białka proapoptotycznego Bax i zmniejszać ekspresję białka antyapoptotycznego Bcl-2, co prowadzi do zmniejszenia potencjału błony mitochondrialnej, uwolnienia cytochromu C do cytoplazmy, aktywacji reakcji kaskadowej kaspazy-9/kaspazy-3 i ostatecznie wywołania apoptozy komórek.

Szlak receptora śmierci (droga egzogenna): Niektóre badania sugerują, że pasyretyd może zwiększać ekspresję receptorów Fas/FasL i TRAIL na powierzchni komórek nowotworowych, aktywując egzogenny szlak apoptozy.

(3) Niezależność działania przeciw wydzielaniu i proliferacji
Niezwykle ważnym odkryciem jest to, że działanie paklitakselu hamujące wydzielanie ACTH i proliferację komórek w gruczolakach ACTH przysadki mózgowej to dwa niezależne mechanizmy. Oznacza to, że nawet w przypadkach, gdy wydzielanie hormonów jest skutecznie zahamowane, pasyretyd może w dalszym ciągu niezależnie odgrywać rolę w zmniejszaniu objętości guza, co ma istotne implikacje kliniczne w przypadku chorób takich jak choroba Cushinga, które wymagają długotrwałego-leczenia-. Pacjenci mogą nie tylko uzyskać ulgę biochemiczną, ale mogą również osiągnąć znaczną redukcję guza.

3. Działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe
W ostatnich latach szerokie zainteresowanie badaczy wzbudziła potencjalna wartość terapeutyczna paklitakselu w leczeniu chorób zapalnych. SSTR ulega ekspresji nie tylko w komórkach endokrynnych, ale także w dużych ilościach w komórkach odpornościowych, takich jak makrofagi, limfocyty T i neutrofile, co stanowi molekularną podstawę-przeciwzapalnego działania analogów somatostatyny.
W badaniu tym wykorzystano mysi model zapalenia stawów za pośrednictwem układu odpornościowego-za pośrednictwem układu odpornościowego (model przerzutowego zapalenia stawów w surowicy K/BxN) w celu systematycznego porównania działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego pasyreotydu i oktreotydu i dokonano następujących kluczowych wniosków:

Badanie opublikowane przez Imhof i wsp. (2011) w Arthritis & Rheumatism jest kamieniem milowym w tej dziedzinie. Badanie to ujawniło istotną różnicę mechanistyczną: chociaż zarówno pasyretyd, jak i oktreotyd mogą wywierać działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe poprzez SSTR2, pasyretyd może aktywować szerszy zakres dalszych szlaków sygnałowych (takich jak hamowanie aktywacji NF - κ B i zmniejszanie uwalniania-cytokin prozapalnych TNF - , IL-1 i IL-6) poprzez jednocześnie wiąże się z SSTR1/3/5, co czyni go lepszym od oktreotydu pod względem działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego.
To odkrycie na to wskazujezastrzyk pasyreotydumoże mieć potencjalną wartość terapeutyczną w chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i choroba zapalna jelit, i jest warta dalszych badań klinicznych.