Zastrzyk pramlintydu

Aktualna sytuacja i wyzwania
Kiedy cukrzyca typu 2 postępuje do średniego i późnego stadium, funkcja komórek wysp trzustkowych znacznie się pogarsza, a główną sprzecznością staje się niewydolność wydzielania endogennej insuliny. W tym momencie same doustne leki hipoglikemizujące (takie jak pochodne sulfonylomocznika stymulujące wydzielanie insuliny i metformina zmniejszająca wydzielanie glukozy w wątrobie) często mają trudności z utrzymaniem poziomu indeksu glikemicznego. Chociaż insulina skojarzona może częściowo kompensować niedobory wydzielania, niektórzy pacjenci nadal nie są w stanie kontrolować stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) poniżej 7%, nawet stosując podstawowy schemat leczenia insuliną wzmacniającą w czasie posiłku (taki jak insulina glargine w połączeniu z insuliną aspart).

Ponadto wraz ze wzrostem dawki insuliny ryzyko hipoglikemii (zwłaszcza hipoglikemii nocnej) i przyrostu masy ciała staje się coraz bardziej widoczne, tworząc błędne koło „przyrostu masy ciała w wyniku hiperglikemii i hipoglikemii”.

Mechanizm działania i zalety
Substancja ta precyzyjnie wypełnia luki w dotychczasowych planach leczenia, hamując wydzielanie glukagonu, opóźniając opróżnianie żołądka i zwiększając uczucie sytości poprzez trzy mechanizmy:
Hamowanie wydzielania glukagonu: Bezpośrednie blokowanie wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki zmniejsza wytwarzanie glukozy przez wątrobę, zmniejszając w ten sposób wahania indeksu glikemicznego na czczo.

Opóźnione opróżnianie żołądka: W wyniku relaksacji dna i trzonu żołądka za pośrednictwem nerwu błędnego, tempo wchłaniania węglowodanów ulega spowolnieniu, co skutkuje gładszym szczytem indeksu glikemicznego po posiłku.
Ośrodkowe tłumienie apetytu: aktywuje podwzgórzowy ośrodek sytości (jądro łukowate i jądro przykomorowe), zmniejsza uczucie głodu, zmniejsza dzienne spożycie kalorii o około 300-500 kcal, pomaga w kontroli masy ciała.

Dowody kliniczne
Do 52-tygodniowego randomizowanego, kontrolowanego badania (RCT, NCT00093456) włączono 651 pacjentów z cukrzycą typu 2. Wszyscy pacjenci otrzymywali podstawową terapię insuliną doposiłkową. Jednej grupie podano peptyd pralinowy (dawka docelowa 120 µg/raz, trzy razy dziennie), drugiej grupie podano placebo. Wyniki pokazują, że:

Redukcja HbA1c: Średnia redukcja w tej grupie wyniosła 0,62%, czyli była znacznie lepsza niż w grupie placebo wynoszącej 0,15% (P<0.001), and the compliance rate (HbA1c<7%) increased by 21%.

Dostosowanie dawki insuliny: W tej grupie dawka insuliny podczas posiłków została zmniejszona o 30% (średnia redukcja o 12 j./dobę), natomiast w grupie placebo wzrosła o 5%, co wskazuje, że może ona zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę egzogenną i zmniejszać ryzyko hipoglikemii.
Zmiana masy ciała: Waga tej grupy spadła o 1,8 kg, podczas gdy w grupie placebo wzrosła o 0,8 kg (P<0.001), and the weight loss was positively correlated with the improvement of HbA1c (r=0.32).

Obowiązujące scenariusze
Odpowiedni dla pacjentów ze słabą funkcją trzustki (np. peptyd C-<1.1ng/mL), requiring high-dose insulin (>1U/kg/dzień), ale nadal nie spełniają standardów indeksu glikemicznego, zwłaszcza u osób z otyłością (BMI większe lub równe 28 kg/m²) lub insulinoopornością (HOMA-IR większe lub równe 3,5). Należy pamiętać, że substancję tę należy wstrzykiwać przed posiłkami, a w przypadku stosowania w połączeniu z insuliną należy dostosować kolejność wstrzyknięć (najpierw ta substancja, potem insulina), aby uniknąć wpływu na skuteczność.

Aktualna sytuacja i wyzwania
Postprandial hyperglycemia (>10,0 mmol/l) jest niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (takich jak miażdżyca, zawał mięśnia sercowego) u pacjentów z cukrzycą typu 2. Tradycyjne leki doustne, takie jak inhibitory alfa glukozydazy, jedynie obniżają poposiłkowy indeks glikemiczny poprzez opóźnianie wchłaniania węglowodanów, ale nie mają działania hamującego na wydzielanie glukagonu; Krótko działające analogi insuliny (takie jak insulina aspart) mogą szybko obniżyć indeks glikemiczny, ale należy je dokładnie dopasować do pory posiłków (w ciągu 10-15 minut po wstrzyknięciu), w przeciwnym razie mogą powodować hipoglikemię lub słabą kontrolę indeksu glikemicznego. Ponadto niektórzy pacjenci mają trudności z przestrzeganiem tradycyjnych planów leczenia ze względu na nietolerancję żołądkowo-jelitową (taką jak wzdęcia i biegunka związaną z inhibitorami alfa glukozydazy) lub fobię przed iniekcjami.

Dowody kliniczne
Dane dotyczące cukrzycy typu 1: badanie krzyżowe (N=32) przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazało, żezastrzyk pramlintydu (60 μ g/time) could reduce glycemic index by 6.0 mmol/L at 1 hour after meal, 3.8 mmol/L at 2 hours, and reduce daily glycemic index curve amplitude (MAGE) by 30%. The incidence of hyperglycemia (glycemic index>10,0 mmol/l) spadła z 59% do 48%, natomiast częstość występowania hipoglikemii (indeks glikemiczny<3.9mmol/L) did not significantly increase (12% vs. 10%).
Data of type 2 diabets: another study included type 2 diabets patients with large postprandial glycemic index fluctuations (MAGE>3,5 mmol/l).

Po 12 tygodniach leczenia tą substancją szczytowy poposiłkowy indeks glikemiczny obniżył się z 12,1 mmol/L do 9,7 mmol/L, a odchylenie standardowe (SD) indeksu glikemicznego spadło z 3,2 mmol/L do 2,1 mmol/L, a wahania indeksu glikemicznego były dodatnio skorelowane ze postępem grubości błony środkowej błony wewnętrznej tętnicy szyjnej (CIMT) (r=0.41).

Obowiązujące scenariusze:
Suitable for patients with significant postprandial glycemic index fluctuations (such as MAGE>2.8 mmol/L, postprandial glycemic index drift amplitude>4,4 mmol/l) lub współistniejące choroby układu krążenia (np. choroba niedokrwienna serca, udar mózgu), zwłaszcza u osób, które muszą unikać ryzyka hipoglikemii (np. pacjenci w podeszłym wieku, ze współistniejącą neuropatią autonomiczną) lub u osób nietolerujących tradycyjnych leków stosowanych w przewodzie pokarmowym.

Aktualna sytuacja i wyzwania

Około 80% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma nadwagę lub otyłość (BMI większe lub równe 25 kg/m²), podczas gdy tradycyjne leki hipoglikemizujące (takie jak insulina, pochodne sulfonylomocznika) mogą dodatkowo zwiększać przyrost masy ciała poprzez promowanie syntezy tłuszczu lub zwiększanie apetytu. Chociaż agoniści receptora GLP-1, tacy jak liraglutyd i semaglutyd, mogą spowodować utratę masy ciała poprzez opóźnienie opróżniania żołądka i ośrodkowe tłumienie apetytu, wymagają zastrzyków i są drogie (około 800-1500 juanów miesięcznie); Metformina ma ograniczone działanie odchudzające (średnio 1-2kg), a niektórym pacjentom jej długotrwałe stosowanie może sprawiać trudności ze względu na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i biegunka.