Peptyd ACTH (4-10).

W ostrych urazach neurologicznych, takich jak udar niedokrwienny i urazowe uszkodzenie mózgu, neurony mogą ulegać apoptozie z powodu takich czynników, jak niedotlenienie i niedokrwienie. Badania wykazały, że ACTH (4-10) może znacząco hamować apoptozę neuronów indukowaną przez pozbawienie tlenu i glukozy (OGD) w modelach komórkowych in vitro, a jego mechanizm jest związany ze zwiększaniem ekspresji antyapoptotycznego białka Bcl-2 i zmniejszaniem ekspresji proapoptotycznego białka Bax. W szczurzym modelu okluzji tętnicy środkowej mózgu (MCAO) ACTH (4-10) podawano poprzez wstrzyknięcie do komory bocznej. Wyniki wykazały, że wynik deficytu neurologicznego w grupie leczonej był znacząco niższy niż w grupie kontrolnej 72 godziny po niedokrwieniu-reperfuzji, a objętość zawału zmniejszyła się o około 40%; Skrawki patologiczne wykazały spadek szybkości apoptozy neuronów CA1 hipokampa w grupie leczonej. Wskazuje to, że ACTH (4-10) może złagodzić stopień uszkodzenia nerwów poprzez hamowanie apoptozy neuronów, zapewniając potencjalny cel leku w leczeniu ostrego uszkodzenia nerwów.

Neurozapalenie odgrywa ważną rolę w występowaniu i rozwoju uszkodzeń nerwów i chorób neurodegeneracyjnych. ACTH (4-10) może zmniejszać poziom reaktywnych form tlenu (ROS) w uszkodzonych neuronach i zwiększać aktywność enzymów przeciwutleniających, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i peroksydaza glutationowa; Jednocześnie hamuje aktywację szlaku czynnika jądrowego kappa B (NF - κ B), zmniejszając uwalnianie czynników pro-zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF - ) i interleukina-6 (IL-6) oraz łagodząc uszkodzenia neurozapalne. W modelu myszy z chorobą Parkinsona ACTH (4-10) ma działanie ochronne na neurony dopaminergiczne w istocie czarnej, co może złagodzić dysfunkcję motoryczną. Jego mechanizm może wiązać się ze zmniejszeniem odpowiedzi zapalnej. Hamując reakcje zapalne, ACTH (4-10) może stworzyć stosunkowo korzystne mikrośrodowisko dla neuronów, promując ich przeżycie i naprawę.

Po związaniu się z MC3R/MC4R na powierzchni neuronów,Peptyd ACTH (4-10).aktywuje szlak sygnałowy cyklazy adenylanowej (AC) - cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) - kinazy białkowej A (PKA), sprzyja fosforylacji czynnika transkrypcyjnego CREB i zwiększa ekspresję-pochodzącego z mózgu czynnika neurotroficznego (BDNF). BDNF może promować przeżycie neuronów, wzrost synaptyczny i utrzymywać plastyczność, odgrywając kluczową rolę w naprawie uszkodzonych nerwów. W modelu myszy z chorobą Alzheimera ACTH (4-10) wstrzykiwano dootrzewnowo przez 4 kolejne tygodnie. W wyniku eksperymentów z labiryntem wodnym stwierdzono, że opóźnienie ucieczki myszy z grupy leczonej zostało skrócone o 35%, a czas przebywania w docelowym kwadrancie został wydłużony 2-krotnie; Testy biochemiczne wykazały zmniejszenie odkładania się A w mózgu myszy, zmniejszenie poziomu hiperfosforylacji białka tau i zwiększenie ekspresji synaptofizyny. Wskazuje to, że ACTH (4-10) może promować ekspresję BDNF, zwiększać skuteczność transmisji synaptycznej, promować ekspresję czynników neurotroficznych, opóźniać pogorszenie funkcji poznawczych i dostarczać nowych pomysłów na leczenie chorób neurodegeneracyjnych.

Plastyczność synaptyczna jest podstawą uczenia się i zapamiętywania w układzie nerwowym, w tym zmian w wydajności transmisji synaptycznej i przebudowy struktur synaptycznych. ACTH (4-10) może wpływać na plastyczność synaptyczną poprzez regulację powiązanych szlaków sygnałowych i ekspresji genów. Jak wspomniano wcześniej, zwiększa ekspresję BDNF poprzez aktywację szlaku sygnałowego AC cAMP PKA, promując wzrost synaptyczny i utrzymując plastyczność. Ponadto badania wykazały, że ACTH (4-10) może wpływać na ekspresję i funkcję receptorów neuroprzekaźników, dodatkowo regulując wydajność transmisji synaptycznej, a tym samym wywierając znaczący wpływ na plastyczność nerwową.

Neurogeneza odnosi się do procesu proliferacji nerwowych komórek macierzystych, różnicowania w nowe neurony i integracji z istniejącymi sieciami neuronowymi, co ma ogromne znaczenie w rozwoju i naprawie układu nerwowego. ACTH (4-10) może promować neurogenezę poprzez regulację ekspresji neurogennych szlaków sygnałowych i czynników wzrostu. Na przykład może promować różnicowanie nerwowych komórek macierzystych w neurony, zwiększać liczbę nowo generowanych neuronów i zapewniać nowe źródło komórek do naprawy i funkcjonalnej rekonstrukcji układu nerwowego.

W ośrodkowym układzie nerwowym neuroprzekaźniki pobudzające, takie jak dopamina i acetylocholina, odgrywają ważną rolę w przekazywaniu sygnałów nerwowych i regulacji funkcji nerwowych. ACTH (4-10) może promować uwalnianie tych pobudzających neuroprzekaźników, hamując jednocześnie nadmierne działanie hamujące kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), poprawiając skuteczność sygnalizacji obwodów nerwowych, a tym samym wzmacniając funkcje regulacji poznawczej i emocjonalnej. Przykładowo w doświadczeniach na zwierzętach po podaniu ACTH (4-10) stwierdzono wzrost poziomu dopaminy i acetylocholiny w mózgu zwierzęcia, poprawę zdolności uczenia się i zapamiętywania oraz stanu emocjonalnego.

ACTH (4-10) może również regulować ekspresję i funkcję receptorów neuroprzekaźników, wpływając na wiązanie neuroprzekaźników i receptorów, regulując w ten sposób przekazywanie sygnałów neuronowych. Na przykład może zmieniać wrażliwość neuronów na neuroprzekaźniki poprzez zwiększanie lub zmniejszanie poziomu ekspresji niektórych receptorów neuroprzekaźników, regulując w ten sposób pobudliwość i równowagę hamującą układu nerwowego oraz mając istotny wpływ na utrzymanie prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego oraz występowanie i rozwój chorób.

Wykorzystując neuroprotekcyjne i neuroregulacyjne działanie ACTH (4-10), można skonstruować modele zwierzęce bliższe ludzkim chorobom neurodegeneracyjnym. Na przykład, poprzez podawanie terapii związanych ze zwierzęcym ACTH (4-10) w celu symulacji uszkodzeń neuronów i zmian patologicznych w chorobach takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, można zapewnić skuteczniejszy model do badania patogenezy i metod leczenia tych chorób. W tych modelach można dalej badać wpływ ACTH (4-10) na postęp choroby, badając jego potencjał jako leku terapeutycznego.

W oparciu o działanie neuroprotekcyjne i poprawiające funkcje poznawcze ACTH (4-10), można go modyfikować chemicznie w celu opracowania leków peptydowych o lepszej stabilności i skuteczności. Na przykład, modyfikując reszty aminokwasowe ACTH (4-10) poprzez metylację, PEGylację, lipidację itp., można poprawić jego stabilność, wydłużyć okres półtrwania in vivo i poprawić jego ukierunkowanie, rozwiązując problem łatwej hydrolizy naturalnych peptydów przez enzymy i szybkiego usuwania in vivo. Jeśli N-końcowa metionina zPeptyd ACTH (4-10).jest metylowany, a do C--końca przyłączona jest grupa palmitoilowa, okres półtrwania- zmodyfikowanego peptydu u szczurów wydłuża się z 0,5 godziny w przypadku naturalnego peptydu do 3 godzin, a współczynnik przenikania bariery krew-mózg wzrasta do 65%. U myszy modelowych z chroniczną depresją stresową zmodyfikowany peptyd może znacząco poprawić wskaźnik preferencji wody z cukrem i skrócić czas wymuszonego bezruchu w pływaniu, bez znaczących skutków ubocznych, takich jak utrata masy ciała i zaburzenia zachowania, co wskazuje na dobry potencjał translacji klinicznej.